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====== Carcinomes bronchiques à petites cellules ======
====== - Introduction ======
  * Classification histologique de l'OMS => 3 grands types :
    * Adénocarcinomes
    * Carcinomes épidermoïdes
    * Tumeurs neuro-endocrines
  * Dans ces dernières, on distingue :
    * Carcinome à petites cellules
    * Carcinome neuro-endocrine à grandes cellules
    * Tumeurs carcinoïdes

====== - Épidémiologie ======
  * 15 à 20% de l'ensemble des cancers bronchiques primitifs
  * Paraît diminuer, par opposition à l'augmentation globale du taux de cancers bronchiques (ADK++, environnement, tabac)
  * Âge moyen : 50-70 ans
  * Atteint 9 hommes pour 1 femme en France
  * Tabac = principal facteur étiologique ; carcinogènes professionnels très difficile à identifier (bi-chlorométhyléther et radon surtout)

====== - Anatomie pathologique ======
  - **Macroscopie :**
    * Masse blanchâtre, molle, plus souvent proximale, engainant les structures bronchiques et vasculaires
  - **Cytologie :** aspect très caractéristique
    * Très haut rapport nucléo-cytoplasmique
    * Chromatine dense, dite "peignée"
    * Plus souvent sans nucléole
    * Fragilité nucléaire
  - **Immuno-histochimie :**
    * Chromogranine, Synaptophysine et CD56 quasi-constants ; doivent être recherchés tous les 3
    * Seulement moins de 10% des CPC sont négatifs pour ces 3 marqueurs
    * 85% des CPC on un TTF1 positif
    * Cytokératines négatives (mais à rechercher quand on suspecte des formes composites)

====== - Diagnostic positif ======
===== - Clinique =====
==== - Signes liés à la masse tumorale ====
  * //Toux et douleur thoracique +++// (douleur peut être due à un épanchement pleural)
  * //Hémoptysies// peu fréquentes
  * //Syndrome cave supérieur//
  * //Asthénie et anorexie// dans 50% des cas
  * //Fièvre paranéoplasique// rare
  * //Amaigrissement et augmentation du PS// => maladie disséminée

==== - Signes en rapport avec les métastases ====
  * Présents dans 70% des cas au moment du diagnostic, peuvent être révélatrices
  * ADP sus-claviculaire = pronostic péjoratif
  * Métastases variées (surrénales, péricarde, ADP mésentériques, sous-cutanées, méninges...), témoignent habituellement d'autres localisations multi-viscérales

==== - Syndromes para-néoplasiques ====
=== - Endocriniens ===
  - **Syndrome de Schwartz et Bartter :** sécrétion inappropriée d'ADH
    * Manifestations neurologiques centrales (de simple bradypsychie à état confusionnel voir coma)
    * Biologie : hyponatrémie avec natriurie conservée ; et hémodilution (hypoprotidémie, hypouricémie...)
    * Peut être absent au moment du diagnostic et se révéler du fait de l'hyperhydratation lors de la première cure de chimiothérapie
    * Rarement, il peut être d'origine toxique (cyclophosphamide, vincristine, morphine)
  - **Syndrome de Cushing :**
    * Associé dans 50% des cas, présent cliniquement dans 5% des CPC
    * Les cellules tumorales secrètent un peptide ayant des propriétés ACTH
    * Clinique : évolution rapide, HTA sévère, hyperpigmentation cutanée
    * Biologie : alcalose hypokaliémique fréquente, peut être associée à une intolérance au glucose

=== - Neurologiques ===
  * Sont rencontrés dans 4 à 6% des CPC, et peuvent précéder ce dernier de plusieurs mois/années
  * Symptômes neurologiques ou psychiatriques atypiques chez un fumeur => évoquer CPC => exploration/surveillance rapprochée
  * Le traitement de la tumeur peut stopper l'évolution, mais le pronostic vitale et souvent lié au SPN (Syndrome Paranéoplasique Neurologique)

  - **Atteintes centrales :**
    * //Encéphalite limbique// = atteinte la plus fréquente
    * Jusqu'à 2 ans avant le diagnostic de CPC
    * Début parfois trompeur (anxiété, dépression, pertes de mémoire), évolution spontanée vers une démence progressive
    * TDM et IRM habituellement normaux ou aspects non spécifiques
  - **Atteintes périphériques :**
    * //Neuropathie sensitive sub-aiguë de Denny-Brown// = plus fréquente et la mieux individualisée
    * EMG évocateur : effondrement des vitesses de conduction sensitives, vitesse motrices normales
    * Ac anti-Hu dans le sang et le LCR (marqueurs des syndromes paranéoplasiques neurologiques)
  - **Atteinte de la jonction neuro-musculaire :**
    * //Syndrome pseudo-myasthénique de Lambert-Eaton//
    * Se distingue de la myasthénie par une augmentation de la force musculaire lors de la répétition du mouvement et mauvaise réponse lors de l'injection de néostygmine
    * EMG très évocateur
    * Origine immunologique objectivée : Ac anti-canaux calciques potentiels-dépendants de la membrane présynaptique

===== - Imagerie =====
  * Présentation souvent médiastino-pulmonaire

===== - Anatomopathologie =====
  * La //fibroscopie bronchique// permet le diagnostic dans 90% des cas
  * L'étude anatomo-pathologique est indispensable avant tout traitement

====== - Bilan d'extension et pré-thérapeutique ======
  * But : distinguer les formes localisés (stades I, II, III) des formes disséminées (stades IV)

  - **Extension loco-régionale :**
    * TDM thoracique : taille et siège, extensions (paroi, médiastin), adénopathies, envahissement vasculaire
  - **Extension à distance :** recherche de métastases systématique, même sans signe d'appel ; on peut s'arrêter à la première métastase découverte
    * Échographie abdominale, voir TDM en cas de doute
    * TDM cérébrale systématique
    * Scintigraphie osseuse : possibilité de faux positifs, plus spécifique quand il y a plusieurs foyers d'hyperfixation
  - **Autres :**
    * Examen clinique (état général, retentissement de la maladie)
    * Bilan biologique (FNS, bilan rénal, hépatique, hémostase, albumine, LDH, calcémie, marqueurs tumoraux %%(NSE))%%
    * TEP si traitement local envisagé
    * Exploration médullaire si tous les autres sites sont négatifs

<WRAP center round box 80%>
**Arbre d'aide à la décision pour le bilan d'extension des cancers bronchiques :**
{{ :cours:residanat:pneumologie:neos_cpc_bilan-d-extension.png?direct&600 |Arbre d'aide à la décision pour le bilan d'extension des cancers bronchiques}}
</WRAP>

====== - Classification ======
Voir classification TNM 8e édition (cours CBNPC)

====== - Traitement ======
===== - Buts =====
  - **CPC localisé :**
    * Contrôle local de la tumeur
    * Traitement des micrométastases (quasi constantes)
    * Améliorer la survie et la qualité de vie
  - **CPC disséminé :**
    * Idem, mais plus d'indication aux traitements loco-régionaux

===== - Moyens =====
  - **Chimiothérapie :**
    * Bénéfice en terme de survie, de qualité de vie et de réduction des symptômes
    * Polychimiothérapie de règle
    * Les plus actives : Anthracyclines, Sels de platine, Cyclophosphamide, Vincristine, Etoposide
  - **Radiothérapie :**
    * __Thoracique :__
      * Améliore le contrôle local
      * Concomitante > séquentielle (en terme de survie)
      * Dose minimale 45 Gy
      * Si CPC disséminé => visée palliative seulement
    * __Irradiation cérébrale prophylactique :__
      * Traitement des micrométastases cérébrales occultes, incomplètement sensibles à la chimiothérapie
      * Diminue la fréquence de survenue des métastases cérébrales, et améliore la survie globale
    * __Symptomatique :__
      * Sur les lésions secondaires invalidantes (compression, douleur...)
  - **Chirurgie :**
    * Considérée avant comme contre-indiquée, peut actuellement être proposée aux CPC localisés (I et II), en association avec la chimiothérapie
  - **Soins de support :**
    * GCSF : optionnel en prophylaxie primaire (leuco-neutropénies), recommandé en prophylaxie secondaire ; mais recommandé en primaire en cas de FDR de neutropénie (PS > 2, hypo-albuminémie, âgé, envahissement médullaire, ATCD de néo traité, lymphocytes < 700)
    * ASE (Agent Stimulant l'Érythropoïèse) : dès chute de l'Hb ≤ 10 g/dl, cible = 12 g/dl ; doit être arrêté au delà de 12 g/dl ; réservé aux patients sous chimiothérapie

===== - Indications =====
==== - Stades IV (disséminés) ====
  * Traitement palliatif basé sur la chimiothérapie
  * Survie exceptionnelle après 2 ans, médiane 10-12 mois avec amélioration nette de la qualité de vie, sans traitement 3 à 6 mois

=== - Première ligne ===
  * __Cisplatine, Etoposide :__ Cisplatine 80 à 100 mg/m² J1 + Etoposide 80 à 120 mg/m² J1,2,3 (cycles de 21 jours, 4 à 6 cycles)
  * Après réponse partielle ou complète, l'intérêt de continuer après 6 cures n'est pas démontré
  * __Options :__
    * //PCDE :// Epirubicine 40 mg/m² J1 + Cisplatine 100 mg/m² J1 + Etoposide 100 mg/m² J1,2,3 + Cyclophosphamide 400 mg/m² J1,2,3 (cycles de 28 jours, 4 à 6 cycles), réservé aux PS 0 ou 1, sous couvert de FCH
    * //Carboplatine// à la place de Cisplatine (sujet âgé ou fragile PS ≥ 2)
    * //Irradiation cérébrale prophylactique :// après imagerie cérébrale négative, si réponse à la chimiothérapie, patient < 75 ans et PS 0 à 2 ; à débuter 4 semaines après la dernière cure de chimiothérapie ; fractions de 2,5 Gy ou moins, total 25 à 30 Gy
    * //Irradiation thoracique complémentaire :// à discuter en RCP, pour les PS 0 à 1, réponse significative à la chimiothérapie, masse tumorale extra-thoracique limitée

=== - Deuxième ligne et ultérieure ===
  * Les patients qui rechutent après la première ligne sont qualifiés :
    * //Hautement sensibles :// si rechute > 6 mois après la fin de la première ligne
    * //Sensibles :// entre 3 et 6 mois
    * //Résistants :// mois de 3 mois
    * //Réfractaires :// progression sous traitement
  * Le traitement de 2e ligne dépend également de l'état du patient et des comorbidités (en plus de la réponse au traitement de 1ère ligne)

  - **Hautement sensibles et sensibles :**
    * Reprise du schéma de première ligne : Cisplatine 80 à 120 mg/m² J1 (selon la dose déjà reçu en 1ère ligne) / Carboplatine AUC 5 + Etoposide 80 à 100 mg/m² J1,2,3 (cycles de 21 jours)
    * Si non appropriée :
      * Topotecan IV 1,5 mg/m² J1 à 5 (cycles de 21 jours) ou 3 à 4 mg/m² J1,8,15 (cycles de 28 jours)
      * Topotecan per-os 2,3 mg/m² J1 à 5 (cycles de 21 jours)
      * CAV : Cyclophosphamide 1000 mg/m², Adriamycine 50 mg/m², Vincristine 1,4 mg/m² (2 mg max)
      * Carboplatine + Paclitaxel (RCP)
  - **Résistants et réfractaires :**
    * Pas de traitement standard (RCP)
    * Topotecan ou CAV ou Carboplatine + Paclitaxel

==== - Stades I à III (localisés) ====
  * La règle est **Chimio-Radiothérapie**, dans une optique curative (15-25% de survie à 5 ans, notamment en cas de faible masse tumorale)
  * Association //concomitante// de 4 cures + 60 Gy minimum en fractionnement conventionnel ; l'association //séquentielle// est licite chez les patients âgés et/ou PS > 2

  - **Chimiothérapie :**
    * __Cisplatine, Etoposide :__ Cisplatine 80 à 100 mg/m² J1 (ou Carboplatine AUC5) + Etoposide 80 à 120 mg/m² J1,2,3 (cycles de 21 jours, 4 cycles)
    * On peut réduire la dose de 20% pour les cycles concomitants avec la radiothérapie
  - **Radiothérapie thoracique :**
    * À débuter au plus tard 6 semaines après début du programme thérapeutique (aucune différence entre début au 1er cycle ou au 3 cycle)
    * Radiothérapie mono- ou bi-fractionnée délivrant au moins 60 Gy
    * Utilisation du GCSF possible

=== - Évaluation après traitement ===
  * Moins de 75 ans, PS 0 à 2, réponse complète (ou partielle, après RCP) => irradiation cérébrale prophylactique précoce (25 Gy en 10 fractions (2,5 Gy) ou 30 Gy en 15 fractions %%(2 Gy))%%
  * Chimiothérapie concomitante à la radiothérapie cérébrale non recommandée
  * Les rechutes sont traitées comme pour les stades IV

=== - Traitement chirurgical ===
  * Peut être indiquée en première intention chez les exceptionnelles formes très localisées sans extension médiastinale prouvée (RCP)
  * L'exérèse doit être large (lobectomie au minimum), avec curage ganglionnaire complet
  * Chirurgie suivie d'une chimiothérapie et irradiation cérébrale prophylactique (idem stades localisés), radiothérapie discutée en RCP

===== - Surveillance =====
  * Rechutes et second cancers fréquents (17%) => surveillance régulière
  * Arrêt du tabac lors du traitement = facteur de meilleur pronostic
  * TDM TAP (+/- TDM/IRM cérébrale) tous les 3 à 4 mois pendant 3 ans ; puis surveillance annuelle

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 --- //Résumé basé sur le résumé de Dr Khaled (?) et le Référentiel en oncologie Auvergne-Rhône-Alpes (Cancers à Petites Cellules, mise à jour 2018)//