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====== Lymphome de Hodgkin de l'adulte ======
====== - Introduction ======
  * Hémopathie lymphoïde caractérisée par la présence de cellules de Reed-Sternberg ou de Hodgkin à l'histologie
  * Survie supérieure à 80%
  * Atteinte thoracique initiale fréquente, surtout médiastinale (plus que pulmonaire ou pleurale)

====== - Intérêt ======
  * Fréquence de l'atteinte thoracique
  * Affection potentiellement curable (reflet des avancées thérapeutiques en cancérologie)
  * Le pneumologue peut souvent être amener à en faire le diagnostic, mais aussi à prendre en charge les complications respiratoires (infectieuses et toxiques), et les néoplasies secondaires

====== - Épidémiologie ======
  * Incidence en France : 2,4/100.000/an en 2000
  * Homme/Femme = 1,5 à 2
  * Deux pics : 20-30 ans, et 70-80 ans
  * Pays en voie de développement : incidence plus faible, touche plus les jeunes
  * Lien avec EBV (Epstein-Barr Virus) semble exister

====== - Anatomie pathologique ======
  * Diagnostic repose sur la mise en évidence de cellules de Reed-Steinberg (CRS) ; possible sur ponction ganglionnaire, mais l'histologie reste nécessaire pour préciser le sous-type histologique

  - **Cellule de Reed-Steinberg :**
    * Volumineuse, cytoplasme abondant, clair et basophile
    * Un noyau multilobé, nucléoles multiples et volumineux
    * Elle sont très minoritaires par rapport aux cellules réactionnelles (granulome, sclérose, richesse ou déplétion en lymphocytes)
    * __Immunohistochimie :__
      * Marqueurs des cellules lymphoïdes activées : CD30, CD25, HLADR, CD71 ; mais aussi CD15 (fréquent) et CD20 (30% des cas)
      * Cellules réactionnelles encourant les CRS : LT CD3+
  - **Classification histologie :**
    - __Classification de Lukes-Rye (1966) :__
      * Type 1 (nodulaire ou diffus) : forme à prédominance lymphocytaire
      * Type 2 : forme scléronodulaire
      * Type 3 : forme à cellularité mixte
      * Type 4 : forme à déplétion lymphocytaire
    - __Classification OMS :__
      * //Forme nodulaire (70%) :// la plus fréquente
        * Avec épaississement capsulaire fibreux, parenchyme nodulaire, fibrose annulaire ou en bandes épaisses
        * Cellules tumorales : cytoplasme abondant => aspect lacunaire
      * //Forme à cellularité mixte (20-25%) ://
        * Population cellulaire abondante : cellules lymphoïdes, plasmocytes, histiocytes, polynucléaires, amas de cellules épithélioïdes
        * L'ensemble constitue un granulome
      * //Forme riche en lymphocytes (5%) ://
        * Prolifération de petits lymphocytes
      * //Forme à déplétion lymphocytaire (< 5%) :// la plus rare
        * Déplétion des lymphocytes non tumoraux
        * Variante riche en CRS, et forme avec fibrose collagène diffuse

====== - Mode d'extension ======
  - **Lymphatique :**
    * Début ganglionnaire uni-focal puis extension de proche en proche aux territoires ganglionnaires adjacents
    * Site initial (par ordre de fréquence) : intra-thoracique, cervical haut ou moyen, inguino-crural ou lombaire, axillaire
    * Extension :
      * Intra-thoracique ou cervical => creux sus-claviculaires et aisselles
      * Sous-diaphragmatique => sus-claviculaire gauche surtout (en passant par le canal thoracique et en respectant le médiastin le plus souvent)
      * Axillaire => sus-claviculaire homolatéral
  - **Hématogène :**
    * Second mode d'extension
    * Explique l'atteinte splénique, osseuse, médullaire, pulmonaire et hépatique
    * L'hépatique peut aussi résulter d'une extension lymphoïde à partir des ganglions lombo-aortiques et de la rate
  - **Contiguïté :**
    * À partir d'un ganglion envahi
    * Explique l'atteinte péricardique, de la paroi thoracique ou d'une vertèbre isolée
    * Autres atteintes exceptionnelles : cutanée, thyroïdienne, digestive, cardiaque, cérébro-méningée, gonadique

====== - Diagnostic positif ======
===== - Circonstances de découverte =====
  * Adénopathie périphérique (80%), cervicale ou sus-claviculaire le plus souvent
  * Adénopathie médiastinale (10%), découverte fortuite ou devant des signes de compression (toux, dyspnée, douleur)
  * Signes généraux (10-20%), fièvre (> 38°C pendant 7 jours), sueurs nocturnes, amaigrissement (10% en 6 mois) ; plus rares : prurit, douleur à l'ingestion d'alcool
  * Complications neurologiques (rarement révélatrices)
  * Biopsie d'une adénopathie chez un sujet VIH+

===== - Examen clinique =====
  * Territoires ganglionnaires atteints
  * Taille du foie et de la rate
  * Examen ORL recommandé en cas d'adénopathies cervicales hautes (infiltration de l'anneau de Waldeyer)

===== - Bilan para-clinique =====
  - **Biologie :**
    * Signes inflammatoires : VS, hyperleucocytose à PNN, hyper-fibrinémie, hyper alpha-2-globulinémie, thrombocytose
    * Signes d'évolutivité : anémie, lymphopénie, augmentation des LDH
    * Autres anomalies non spécifiques :
      * Hyperéosinophilie
      * Cytopénies (peut traduire exceptionnellement une hémolyse ou une thrombopénie auto-immune)
      * Augmentation des phosphatases alcalines (atteinte hépatique, médullaire ou osseuse)
      * Cholestase (obstruction des voies biliaires par des ADP ou des localisations intra-hépatiques massives)
  - **Imagerie :**
    * __Radiographie thoracique :__ reste indispensable
      * Évaluation de la masse ganglionnaire médiastinale : largeur de la masse/diamètre thoracique au niveau T5-T6 => 0,35 = volumineuse, 0,45 = très volumineuse
    * __TDM thoracique :__
      * ADP : médiastinales, hilaires, sous-carénaires
      * Atteintes : pulmonaire, pleurale, péricardique, pariétale
    * __TDM abdomino-pelvienne :__
      * ADP : portale, mésentérique, rétro-péritonéale haute, iliaque
      * Taille et état du parenchyme (homogénéité après injection de PDC) hépatique et splénique
    * __Échographie abdominale :__ peut contribuer à déceler des nodules spléniques
  - **Autres :**
    * __Biopsie médullaire :__
      * Systématique si : signes généraux, forme disséminée ou déficit immunitaire
      * Optionnelle chez les patients jeunes, avec forme localisée, sans signes généraux (stades IA et IIA)
    * __Myélogramme :__ insuffisant pour déceler une atteinte médullaire => inutile dans le bilan initial
    * __Examens optionnels (selon le contexte clinique surtout) :__
      * //Scintigraphie osseuse :// peut orienter la recherche de localisations osseuses
      * //IRM :// peut aider à la recherche de localisations osseuses, épidurales, musculaires
      * //TEP-FDG :// encore à l'étude, semble prometteur pour le bilan initial ou lors de récidives
      * //Fibroscopie bronchique :// utile devant une atteinte médiastinale volumineuse, localisation pulmonaire, recherche d'atteinte bronchique
      * //Biopsie transcutanée hépatique :// utile devant une cholestase sans atteinte spécifique au scanner (recherche de pathologie associée)

===== - Atteintes endo-thoraciques =====
==== - Atteinte ganglionnaire médiastinale ====
  * Atteinte fréquente (60%), concerne :
    * Chaînes médiastinales supérieures (84%)
    * Hilaire (28%)
    * Inter-trachéo-bronchique (22%)
    * Péricardique (5%)
    * Mammaires internes (5%)
  * Localisation dite "Bulky" quand élargissement médiastinal > 1/3 du diamètre thoracique le plus large => critère pronostic péjoratif indépendant

==== - Atteinte du parenchyme pulmonaire ====
  * Concerne 20% des malades
  * Par contiguïté, extension lymphatique ou hématogène
  * Rarement (100 cas) : atteinte primitive pulmonaire sans aucune autre localisation

==== - Atteinte pleurale ====
  * Épanchement associé chez 18% des patients, chyleux ou exsudatif

==== - Atteinte bronchique ====
  * Atélectasie chez 8% des patient, soit par compression ADP ou atteinte endobronchique
  * Cette atteinte peut mettre en jeu le pronostic vital

====== - Classification ======
La plus utilisée = classification de Ann-Arbor (stades anatomiques), modifiée (classification de Costwolds)

<WRAP center round box 80%>
**Classification d'Ann-Arbor :**
  - __Stades :__
    * //I :// un seul territoire ganglionnaire atteint
    * //II :// plusieurs territoires du même coté du diaphragme
    * //III :// plusieurs territoires de part et d'autre du diaphragme (la rate est assimilée à un territoire ganglionnaire)
    * //IV :// diffusion viscérale hématogène (quelque soit l'atteinte ganglionnaire)
  - __Suffixes :__
    * //S :// atteinte splénique
    * //E :// extension par contiguïté
    * //A :// absence de signes cliniques (fièvre, sueurs, amaigrissement) - //B :// présence d'un signe au moins
    * //a :// absence de signes biologiques d'évolutivité (anémie, lymphopénie, hyper-LDH) - //b :// présence de 2 signes au moins

**Modification de Costwolds (1988) :**
  - __Stades :__
    * //I :// un seul groupe ganglionnaire ou structure lymphoïde atteinte (médiastin = 1, cervical gauche = 1, rate = 1, anneau de Waldeyer = 1)
    * //II :// atteinte ≥ 2 groupes ganglionnaires d'un seul coté du diaphragme ; nombre de territoire atteints indiqué en indice (IIx) ; (médiastin = 1, chaque hile = 1 indépendamment du médiastin)
    * //III :// atteinte de part et d'autre du diaphragme
      * //III1 :// atteinte limitée à : rate, ganglions hilaires spléniques, ganglions cœliaques ou du tronc porte
      * //III2 :// atteinte ganglions latéro-aortique, iliaques, mésentériques (+/- III1)
    * //IV :// atteinte extra-ganglionnaire distincte d'une localisation viscérale contiguë, ou atteinte hépatique ou moelle osseuse
  - __Suffixes :__
    * //A :// absence de signes généraux - //B :// présence d'au moins 1 des 3 signes généraux (fièvre, sueurs, amaigrissement)
    * //X :// masse tumorale importante (M/T ≥ 1/3, masse ganglionnaire ≥ 10 cm de grand axe)
    * //E :// extension viscérale unique par contiguïté
</WRAP>

====== - Facteurs pronostiques ======
En plus des 4 stades :
  - **Formes localisées (stades I-II => 60% des LH) :**
    * Volume de l'atteinte médiastinale +++
    * Âge
    * Nombre de territoires atteints
    * Présence ou non de signes généraux
    * Élévation de la VS
    * => Ces critères distinguent 2 groupes : favorable (40% des stades I-II) de défavorable (60%)
  - **Formes disséminées (stades III-IV) :**
    * Sexe masculin
    * Âge > 45 ans
    * Stade IV viscéral
    * Anémie
    * Hyperleucocytose
    * Lymphopénie
    * => Le nombre de facteurs de risque permet d'estimer le risque de progression ou de rechute

====== - Diagnostic différentiel ======
  - **Formes ganglionnaires médiastinales :**
    * __ADP bénignes :__ tuberculose, sarcoïdose, ADP aiguës virales
    * __ADP malignes :__ LMNH, hémopathies (Kahler, leucoses), métastases
  - **Tumeurs du médiastin moyen :**
    * Kyste bronchogénique
    * Tumeurs vasculaires
  - **Formes parenchymateuses :**
    * Tuberculose
    * SarcoÏdose
    * Poumon des hémopathies
  - **Forme bronchique :**
    * Néoplasie bronchique (CPC++)
  - **Forme pleurale :**
    * Pleurésie tuberculeuse
    * Pleurésie maligne (primitive ou secondaire)

====== - Traitement ======
  * Le but du traitement est d'adapter la PEC à la gravité de la maladie tout en évitant au maximum les complications iatrogènes

===== - Chimiothérapie =====
  * **Protocole ABVD (Adriamycine, Bléomycine, Vinblastine, Dacarbazine) :** protocole de référence : efficacité et moindre risque de stérilité et de tumeurs secondaires que MOPP et régimes alternés ou hybrides de 3e génération
  * **Protocole MOPP (Méchloréthamine, Oncovin, Procarbazine, Prednisone) :** première chimiothérapie
  * **Protocole BEACOPP (Bléomycine, Etoposide, Adriamycine, Cyclophosphamide, Oncovin, Procarbazine, Prednisone) :** polychimiothérapie intensifiée de 4e génération, utilisée dans les formes "avancées" ; toxicité hématologique et risque de myélodysplasie (=> bénéfice par rapport à ABVD en cours d'évaluation)

===== - Radiothérapie =====
  * N'est plus utilisée de façon exclusive pour les stades localisés sus-diaphragmatique (depuis les années 1990)
  * Indications réduite au traitement des formes disséminées
  * Seul les territoires initialement atteints sont irradiés (aires cervicales, axillaires, médiastinales, latéro-aortiques, iliaques et inguino-crurales)
  * 30-36 Gy si régression complète (sous chimiothérapie), 36-40 Gy si régression partielle
  * Étalement classique : 9-10 Gy par semaine sur 5 séances

===== - Indications et résultats =====
  - **Stades localisés sus-diaphragmatiques (I et II) :**
    * Chimio-radiothérapie = référence
    * ABVD 3 à 4 cycles
    * Puis irradiation des territoires initialement atteints
    * __Pronostic :__ selon les facteurs pronostiques
      * //Favorable :// survie sans rechute à 5 ans = 90-95%, survie = 95-98%
      * //Défavorable :// survie sans rechute à 5 ans = 80-85%
  - **Stade IIIA :**
    * Le traitement de ce groupe restreint reste controversé
    * Chimioradiothérapie
    * III1A : amélioration du taux de survie sans rechute, mais pas d'amélioration de la survie (par rapport à une irradiation exclusive)
    * III2B avec facteurs défavorables : bénéfice de l'irradiation après rémission complète non démontré (sauf atteinte médiastinale volumineuse)
  - **Stades IIIB et IV :**
    * Survie à 10 ans de seulement 40-60% (malgré amélioration de 10-15% ces 30 dernières années) =>
    * Traitement standard pour les formes à pronostic favorable, meilleur identification des formes graves et développement de stratégies adaptées aux facteurs pronostiques, en tenant compte de la toxicité à long terme

===== - Formes particulières =====
  - **Stades I et II sous-diaphragmatiques :**
    * Selon les facteurs pronostiques, chimioradiothérapie ou chimiothérapie exclusive
    * Stades IA inguino-fémoraux sans facteurs défavorables : irradiation exclusive possible
  - **Sujet âgé :**
    * Toxicité immédiate et risque de complication => précautions
    * Stades localisés sus-diaphragmatiques : chimiothérapie brève puis radiothérapie
    * Stades disséminés : chimiothérapie exclusive
  - **Grossesse :**
    * ...
  - **Infection VIH :**
    * ...

===== - Évaluation de la réponse =====
  * Basée sur : clinique, TLT et TDM
  * Si masse médiastinale persistante : la TDM ne suffit pas à différencier une masse résiduelle active d'un tissus cicatriciel =>
    * Scintigraphie au gallium 67
    * TEP-FDG supérieure en terme de sensibilité et de spécificité : positive = élément majeur prédictif de rechute
  * "Rémission complète incertaine" = persistance d'une masse résiduelle, sans aucun signe d'évolutivité clinique, biologique et imagerie

===== - Rechutes et formes réfractaires =====
  * **Rechute :** réapparition de la maladie après réponse complète ; soit dans les mêmes sites (récurrences), ou dans de nouveaux territoires (extension) ; se voit dans 30% des cas
  * **Maladie progressive :** évolution de novo après phase de stabilisation ; se voit dans 10-15% des cas
  * **Forme réfractaire :** aucune réponse

====== - Complications ======
Bien que de bon pronostic (taux de guérison de 75% tous stades confondus), l'excès de mortalité s'observe après 15 ans (second cancers et complications cardiaques essentiellement)

===== - Complications non malignes =====
==== - Cardiovasculaires ====
  * Les plus fréquentes
  * Risque d'IDM plutôt lié à l'irradiation médiastinale qu'aux anthracyclines

==== - Pulmonaires ====
  * Leur incidence et leur gravité ont régressé
  * Modifications fonctionnelles transitoires précoces après irradiation
  * Fibrose médiastinale et pulmonaire : habituellement asymptomatique, n'est visible à l'imagerie que chez 20% des patients
  * Altérations fonctionnelles à long terme modérées et rares

==== - Infectieuses sévères ====
  * Les plus fréquentes sont les pneumonies, bactériémies, infections cutanées et les méningites
  * Germes les plus fréquents : pneumocoque, staphylocoque doré, staphylococcus epidermidis, BGN plus rarement
  * Intérêt de la vaccination anti-pneumococcique

==== - Thyroïdiennes ====
  * Signes cliniques ou biologiques de dysfonctionnement thyroïdien observés après irradiation cervicale
  * Le plus fréquemment : une hypothyroïdie biologique (dépend de la dose d'irradiation, de l'âge, de la surcharge en iode (produits de contraste))
  * Hyperthyroïdie, thyroïdite auto-immune, nodules thyroïdiens (justifient une surveillance prolongée)

==== - Fertilité ====
  - **Homme :**
    * Azoospermie quasi constante et souvent définitive après alkylants
    * Elle survient dans 50% des cas et souvent réversible après ABVD
  - **Femme :**
    * Aménorrhée dans 80% des cas, et taux élevé de ménopause précoce après MOPP (chez la femme de plus de 25 ans)
    * Risque moindre après ABVD

Radiothérapie : conséquences désormais limitées par la réduction des indications d'irradiation sous-diaphragmatique

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Les **complications digestives tardives graves**, favorisées par la chirurgie et des doses par fraction > 2 Gy ne devraient plus être observées

===== - Complications malignes =====
  * Le risque de second cancer doit être pris en compte, et justifie une surveillance régulière au-delà de 10 ans pour les patients guéris

  - **Leucémies aiguës et myélodysplasies :**
    * Risque maximal entre 4 et 8 ans après traitement
    * Surtout avec MOPP, négligeable avec ABVD seul ou irradiation seule
  - **Lymphomes non Hodgkiniens :**
    * Observés avec fréquence accrue
    * FDR : âge, sexe masculin, dépression immunitaire iatrogène, anomalies immunitaires liées au LH
  - **Tumeurs solides secondaires :**
    * Représente à long terme la menace la plus grave
    * Plus fréquents : poumon, sein, estomac, thyroïde, os, mélanome ; mais aussi : glandes salivaires, intestin et côlon chez l'homme, plèvre

====== - Surveillance après traitement ======
  - **Objectifs :**
    * Contrôler le maintien de la rémission
    * Déceler les complications liées au traitement
    * Évaluer la qualité de vie après traitement
  - **Modalités :**
    * Tous les 3 mois pendant 2 ans
    * Tous les 4 mois pendant 1 an
    * Tous les 6 mois jusqu'à 5 ans
    * Puis, une fois par an
    * Les 5 premières années : Radiographie, FNS, VS (risque de rechute) ; TDM en cas de suspicion d'évolutivité
    * Au delà : prévention et détection des complications tardives (cardiaques, thyroïdiennes, gonadiques et secondes tumeurs)

====== - Conclusion ======
  * Cause exacte inconnue, près de 150 ans après la première description
  * La stratégie thérapeutique est fondée sur les facteurs pronostiques
  * Les formes résistantes restent difficiles à identifier avant traitement