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====== Les lymphomes malins non Hodgkiniens ======
====== - Introduction ======
  * Proliférations monoclonales des lignées lymphocytaires B et T => syndrome lymphoprolifératif
  * Responsables de tumeurs au niveau des organes lymphoïdes (ganglions +++), mais aussi de territoires non lymphoïdes (≠ maladie de Hodgkin)
  * Seul l'histologie les distingue de la maladie de Hodgkin (absence de cellules de Reed Sternberg)

====== - Épidémiologie ======
  - **Pays développés :**
    * Plus fréquentes des hémopathies malignes (15/100.000/an)
    * Incidence en forte augmentation entre 1980 et 2005
    * H/F = 1,5
    * Médiane d'âge = 60 ans (la plupart sont plus fréquents chez le sujet âgé)
    * Mortalité en diminution depuis les années 2000 (progrès thérapeutiques)
  - **Algérie :** étude nationale rétrospective sur 10 ans (1993-2002) sur l'ensemble des 13 service d'hématologie du pays prenant en charge les LMNH
    * Incidence moyenne : 5,22/100.000/an (sud = 1,46 - ouest = 6,25)
    * Âge moyen = 49 ans (16 à 98 ans), 2 pics de fréquence : avant 35 ans et 60-69 ans
    * H/F = 1,42
    * Histologie :
      * 30% de lymphomes indolents (dont 40% de lymphomes folliculaires)
      * 70% de lymphomes agressifs (dont 56% de phénotypes B)

====== - Étiologies ======
Certains facteurs sont clairement identifiés, mais ils ne concernent qu'une petite partie des LMNH

===== - Facteurs infectieux =====
  - **Virus Epstein-Barr (EBV) :**
    * Retrouvé dans 95% des lymphomes de Burkitt endémiques Africains, et 15% des formes non endémiques
    * Se rencontre également dans les lymphomes des immunodéprimés (dans 50-70% des lymphomes après transplantation ou VIH)
    * Il s'agit le plus souvent de lymphomes B
  - **Human T Lymphoma/Leukemia Virus (HLTV-1) :**
    * Associé à la leucémie et au lymphome à cellule T
    * 1 à 5% des séro-positifs à HLTV-1 développent une leucémie ou un lymphome T à l'âge adulte
  - **VIH :** Réduction de la capacité d'immunosurveillance des cellules infectées par EBV => favorise l'apparition de lymphoprolifération
  - **Hépatite C :** Peut se compliquer de cryoglobulinémie et de lymphomes B de faible malignité
  - **HHV (Human Herpes Virus) :**
    * //HHV-6 :// virus lymphotrophe, isolé chez les patients (relation de cause à effet incertaine)
    * //HHV-8 :// associé à certains lymphomes à présentation clinique particulière (atteinte des séreuses), le plus souvent au cours du SIDA ; c'est probablement une co-infection avec EBV mais mécanisme inconnu
  - **Hélicobacter pylori :** Lien avec le lymphome gastrique MALT bien établi (retrouvé dans 90% de ces lymphomes sur coupes tissulaires)
  - **Campylobacter jejuni :** Associé à une augmentation du risque de développer une forme particulière de lymphome de l'intestin grêle : le lymphome méditerranéen

===== - Facteurs immunologiques =====
Les déficits immunitaires (congénitaux/acquis) s'accompagnent d'une incidence accrue de lymphomes

  - **Déficits congénitaux :** surtout :
    * __Ataxie-télangiectasie :__ maladie héréditaire autosomique récessive
    * __Syndrome de Wiskott-Aldrich :__ purpura thrombopénique apparaissant chez les nourrissons masculins ; carence immunitaire avec dysgammaglobulinémie, augmentation des IgA, diminution des IgM, thrombopénie associée
  - **Déficits acquis :**
    * __SIDA :__ incidence estimée à 5-10%, augmente avec la prolongation de la survie ; les lymphomes du SIDA sont caractérisés par :
      * Phénotype B, agressivité clinique (lymphome de Burkitt, lymphome diffus à grandes cellules)
      * Localisations extra-ganglionnaires (cérébrale, digestive, médullaire)
    * __Transplantation :__ surtout si utilisation de protocoles immunosuppresseurs forts (ex. ceux incluant des Ac monoclonaux anti-lymphocytaires) ; incidence maximale dans les transplantations cœur-poumon
    * __Maladies dysimmunitaires :__
      * //Gougert-Sjögren :// incidence ×40 (lymphomes B)
      * //Thyroïdite de Hashimoto :// lymphomes thyroïdiens
      * //PR//, //LED//, //Sclérodermie//, //Sarcoïdose//, //Maladie cœliaque//

===== - Toxiques environnementaux =====
  * Benzène, solvants organiques, dioxine, herbicides contenant des acides phénoxyacétiques, caoutchouc, pesticides, poussières de coton et de bois => accusés de favoriser le développement des LMNH (relation causale difficile à affirmer)

====== - Diagnostic positif ======
===== - Clinique =====
  - **Atteinte ganglionnaire :**
    * Examen clinique minutieux indispensable
    * Toutes les aires peuvent être touchées (surtout cervical et axillaire)
    * ADP souvent multiples et volumineuses, compressives et très évolutives
  - **Atteintes extra-ganglionnaires :**
    * Fréquentes, tous les tissus peuvent être touchés
    * Le plus souvent : moelle osseuse, rate, tube digestif, sphère ORL, peau, poumon, foie, plèvre, os, reins, système nerveux central
  - **Signes généraux :** variables et inconstants
    - Fièvre isolée (significative si > 38°C pendant 15 jours, sans explication infectieuse)
    - Sueurs abondantes, surtout nocturnes
    - Amaigrissement de 10% en 6 mois
    - Asthénie inexpliquée
    - État inflammatoire

===== - Examens complémentaires =====
  - **Biologie :**
    * FNS : possible cytopénies par envahissement médullaire, présence de cellules lymphomateuses circulantes (suggère une conversion leucémique)
    * Bilan rénal et hépatique
    * LDH
    * EPP
    * Béta-2-microglobuline sérique pour les LMNH de bas grade
    * Biopsie ostéo-médullaire (infiltration médullaire)
    * Sérologie VIH de principe
  - **Imagerie :**
    * Bilan des ADP profondes : TLT, TDM TAP

====== - Classifications ======
===== - Classification histologique =====
  * Grande importance pour la PEC thérapeutique
  * Basée sur histologie et immunohistochimie (marqueurs B : CD20 ; marqueurs T : CD3)
  * Différencie les lymphomes indolents des agressifs

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**Classification de Kiel actualisée :**
^ ^ B ^ T ^
^ Faible malignité\\ (lymphomes indolents) | - Lymphocytaire\\ - Lymphoplasmocytaire (immunocytome)\\ - Plasmocytome\\ - Centroblasto-centrocytique\\ - Centrocytique | - Lymphocytaire\\ - Lymphoépithélioïde (lymphome de Lennert)\\ - Angio-immuno-blastique\\ - Lymphome des zones T\\ - Pléiomorphe à petites cellules (HLTV-1) |
^ Malignité élevée\\ (lymphomes agressifs) | - Centroblastique\\ - Immunoblastique\\ - Anaplasique\\ - Lymphome de Burkitt\\ - Lymphoblastique | - Pléiomorphe à cellules moyennes et grandes\\ - Immunoblastique\\ - Anaplasique\\ - Lymphoblastique |

**Classification OMS :**
^ ^ B ^ T ^
^ Indolents | - Lymphocytaire\\ - Lymphoplasmocytaire\\ - Folliculaire |  |
^ Agressifs | - Diffus à grandes cellules | - Anaplasique à grandes cellules\\ - T périphérique\\ - T angioimmunoblastique |
^ Très agressifs | - Burkitt\\ - Lymphoblastique | - Lymphoblastique |
</WRAP>

===== - Classification clinique =====
  * Bilan d'extension indispensable après diagnostic histologique
  * Pour faire l'inventaire des localisations associées et apprécier l'étendue de la maladie => décision thérapeutique
  * Certaines localisations ont une importance pronostic (moelle osseuse), ou nécessite une PEC spécifique (SNC)

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**Classification d'Ann-Arbor :**
^ Stade I ^ I | Une seule aire ganglionnaire |
^ ::: ^ IE | Une seule localisation lymphoïde extra-ganglionnaire (rate, thymus, Waldeyer) |
^ Stade II ^ II | Deux ou plusieurs aires ganglionnaires d'un même coté du diaphragme |
^ ::: ^ IIE | Atteinte extra-ganglionnaire contiguë à une ou plusieurs localisations ganglionnaires d'un même coté du diaphragme |
^ Stade III ^ III | Atteinte de plusieurs aires ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme |
^ ::: ^ IIIE | Localisation extra-ganglionnaire contiguë |
^ ::: ^ IIIS | Localisation splénique |
^ ::: ^ IIIE+S | Les deux |
^ Stade IV ^| Atteinte d'un ou plusieurs viscères, non contiguë à l'atteinte ganglionnaire |

**Signes généraux :**
^ A ^| Absence de signes généraux systémique |
^ B ^| Présence d'au moins 1 de ces signes :\\ - Fièvre > 38°C pendant plus d'une semaine\\ - Amaigrissement > 10% en 6 mois\\ - Sueurs nocturnes (obligeant le malade à se changer) |

**Index Pronostic International :**
^ Paramètre ^ Bon pronostic ^ Mauvais pronostic ^
^ Âge | ≤ 60 ans | > 60 ans |
^ Ann-Arbor | I-II | III-IV |
^ PS | 0-1 | ≥ 2 |
^ Localisations extra-ganglionnaires | 0-1 | ≥ 2 |
^ LDH sérique | ≤ N | > N |

**Facteurs de mauvais pronostic :**
^ Lymphomes nodulaires ou indolents ^ Lymphomes diffus, à grandes cellules B (dits agressifs) ^
| - Âge > 60 ans\\ - Signe cliniques (B)\\ - Envahissement médullaire\\ - Bêta-2-microglobuline ≥ 3 mg/l\\ - LDL > 180 UI/l\\ - Hypoalbuminémie < 35 g/l\\ - Anémie (< 12 g/dl)\\ - Masse tumorale > 7 cm\\ - Épanchement séreux spécifique\\ - Syndrome compressif\\ - SPM (grand axe > 20 cm) | - Âge > 60 ans\\ - Stades III ou IV\\ - Atteintes extra-nodales ≥ 2\\ - LDH augmenté\\ - Bêta-2-microglobuline augmenté\\ - PS ≥ 2\\ - Lymphocytose élevée\\ - Mauvaise réponse après 2 cures\\ - Lymphome T\\ - Notion de récidive |

**Classification d'Ann-Arbor modifiée :**
^ Stade I | Atteinte ganglionnaire limitée à un territoire anatomique, atteinte extra-nodale unique |
^ Stade II | Atteinte de plusieurs territoires ganglionnaires du même coté du diaphragme |
^ ::: | Un seul territoire nodale + une ou plusieurs localisations extra-nodales contiguës, accessibles à irradiation curatrice\\ - Ex. atteinte médiastinale avec extension pulmonaire contiguë\\ - Ex. atteinte ganglionnaire avec extension sinusienne et orbitaire contiguë |
^ ::: | Une seule atteinte extra-nodale + une ou plusieurs localisation ganglionnaires contiguës, accessible à irradiation curatrice\\ - Ex. atteinte gastrique avec extension ganglionnaire contiguë\\ - Ex. atteinte de la paroi thoracique avec extension aux ganglions de la chaîne mammaire interne |
^ Stade III | Atteintes ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme +/- atteinte splénique |
^ Stade IV | Atteinte extra-nodale + atteinte ganglionnaire non contiguë\\ Plusieurs atteintes extra-nodales non contiguës\\ - Ex. atteinte de l'amygdale et de l'estomac\\ - Ex. 2 localisations cutanées non contiguës\\ Toute association d'atteinte(s) ganglionnaire(s) et extra-nodale(s) ne permettant pas d'irradiation curatrice\\ - Ex. atteinte médiastinale avec pleurésie abondante |
</WRAP>

====== - Atteinte thoracique des LMNH ======
  * 10 à 25% d'atteinte pulmonaire ou pleurale lors du bilan initial
  * Plus élevée dans les formes de haute malignité ; plus rares dans les indolents, mais constituent alors un facteur de mauvais pronostic (décès dans les 6 mois le plus souvent)
  * Atteintes pulmonaires plus fréquentes au cours des rechutes
  * Découverte le plus souvent après radiographie systématique, parfois devant des symptômes non spécifiques
  * Peut donner un tableau d'insuffisance respiratoire rapidement progressive
  * Aspect radiologique : différent selon le type histologique
    * Infiltrats : plus fréquents dans les lymphomes diffus à petites cellules, rares dans les lymphomes folliculaires
    * Micronodules : rares
    * Images nodulaires et opacités rondes : surtout dans les lymphomes à grandes cellules
    * Les épanchements sont isolées dans la moitié des cas, associés à une atteinte parenchymateuse (infiltrats) dans l'autre moitié
    * Atteintes ganglionnaires médiastinales associées peu fréquentes (dans seulement un quart des cas d'atteinte thoracique), à la différence de la maladie de Hodgkin

====== - Bilan pré-thérapeutique initial ======
  - **Interrogatoire et examen clinique :**
    * État général selon échelle ECOG d'activité (PS) :
      * 0 : activité normale
      * 1 : présence de symptômes avec poursuite d'une activité ambulatoire
      * 2 : Incapacité à travailler, alitement dans la journées < 50% du temps
      * 3 : Alitement > 50% de la journée
      * 4 : Alitement permanent, nécessité d'une aide permanente
    * Inventaire précis des lésions accessibles à l'examen clinique :
      * Aires ganglionnaires, mensuration des ADP
      * Flèche hépatique
      * Mesure du débord splénique
      * Examen cavité buccale (anneau de Waldeyer)
      * Examen de la peau et du cuir chevelu
  - **Examens biologiques :** certains sont systématiques :
    * Hémogramme + Frottis (signes d'atteinte médullaire, conversion leucémique)
    * LDH sérique
    * Bilan hépatique, rénal
    * EPP
    * Ponction biopsie osseuse : envahissement médullaire
  - **Examens d'imagerie :**
    * TLT face + profil
    * Échographie abdominale
    * TDM TAP = référence pour estimer la réponse au traitement
    * Échographie cardiaque (anthracyclines)

====== - Traitement ======
  * Protocole CHOP = plus utilisé et recommandé par la plupart des auteurs en première intention : même résultats (rémission, survie globale et survie sans rechute) dans les LMNH agressifs stades III et IV que les protocoles de 2e et 3e génération plus toxiques
  * Il associe :
    * **Cyclophosphamide (Endoxan™) :** 750 mg/m², IV, J1
    * **Hydroxy-adriamycine (Adriblastine™) :** 50 mg/m², IV, J1
    * **Vincristine (Oncovin™) :** 1,4 mg/m², IV, J1
    * **Prednisone :** 60 mg/m², PO, J1 à J5
  * Cycles de 21 jours, sous surveillance clinique
  * Hémogramme avant chaque cure (réponse hématologique)
  * Si réponse : 8 cures dans les formes étendues (III et IV), 4 dans les formes localisées (stades I et II)
  * Radiothérapie complémentaire possible : 40 Gy/semaine

**Résultats :**
  * Taux de __rémission complète__ de 50-70%, avec ou sans radiothérapie
  * __Survie globale :__
    * Lymphomes indolents : 75% à 79 mois
      * Localisés : 100%
      * Étendus : 62%
    * Lymphomes agressifs : 75% à 84 mois
      * Localisés : 82%
      * Étendus : 66%
  * __Survie sans rechute :__
    * Lymphomes indolents : 40% à 42 mois
      * Localisés : 70%
      * Étendus : 20%
    * Lymphomes agressifs : 73% à 7 ans
      * Localisés : 89%
      * Étendus : 66%

====== - Conclusion ======
  * Pathologie fréquente et en augmentation
  * Progrès des outils diagnostic => modification des classifications, notamment à usage clinique