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====== Physiopathologie de l'asthme ======
====== - Introduction ======
===== - Définition =====
  * Désordre inflammatoire chronique des VA, nombreuses cellules et éléments jouent un rôle (mastocyte, éosinophiles et lymphocytes T)
  * Inflammation => hyper-réactivité bronchique => épisodes récurrents de symptômes (sibilants, dyspnée, oppression thoracique, toux) surtout nocturnes et au petit matin
  * Accompagnés d'obstruction des VA diffuse, variable, réversible soit spontanément ou après traitement
  * Maladie multifactorielle :
    * Terrain prédisposé (atopie)
    * Environnement (allergènes, agents infectieux, pollution)
    * Dysfonctionnement du système nerveux autonome (au moins partiellement en cause dans l'HRB non spécifique)
  * Ces mécanismes concourent au développement de l'inflammation

===== - Intérêt de la question =====
Indispensable pour la mise en place d'une stratégie thérapeutique

====== - Aspects anatomo-pathologiques ======
  * Infiltration de la muqueuse bronchique par des cellules inflammatoires (éosinophiles, neutrophiles, lymphocytes et cellules mono-nuclées)
  * Hypertrophie du muscle lisse
  * Épaississement de la paroi bronchique
  * Hyperplasie des cellules glandulaires, hypersécrétion et bouchons muqueux
  * Dénudation de l'épithélium

====== - Mécanismes et concepts physiopathologiques ======
===== - Obstruction bronchique =====
  * Bronchospasme (contraction des muscles lisses) réversible
  * Œdème de la muqueuse : dilatation capillaire (du à l'inflammation qui est constante, même en période d'apparente rémission), infiltration cellulaire polymorphe
  * Sécrétions endobronchique : par extravasation et hypersécrétion des glandes à mucus, est mal éliminé (épais, bouchons muqueux)

===== - Hyperréactivité bronchique =====
  * Réaction bronchique exagérée (bronchoconstriction) lors de l'exposition à des stimuli naturels (froid, exercice) ou à des agents agonistes (acétylcholine, métacholine, histamine)
  * Nécessaire mais pas suffisante pour définir l'asthme (présente chez la quasi totalité des asthmatiques, 50% des rhinites allergiques, quelques bronchitiques chroniques et de rares sujets normaux)
  * Due principalement -chez l'asthmatique- à l'hypertonie vagale du para-sympatique (=> hypersécrétion et bronchoconstriction), mais aussi à l'inflammation des VA et à des anomalies du muscle lisse bronchique

  - **Rôle du Système Nerveux Autonome :**
    * __Système cholinergique :__ plus important, broncho-constricteur et hypersécrétant
      * Arc réflexe : récepteurs irritants de l'épithélium bronchique, mais aussi nasal et laryngé => nerf vague (X) => relai ganglionnaire => paroi bronchique => récepteurs muscariniques M3 du muscle lisse et des glandes
    * __Système adrénergique :__ anatomiquement moins important
      * Récepteurs β2 adrénergiques sur muscle lisse, cellules épithéliales et cellules glandulaires
      * Récepteurs α adrénergiques sur muscle lisse
      * Stimulation => bronchodilatation, sécrétion, inhibition de la libération des mastocytes
    * __Système de régulation non-adrénergique non-cholinergique :__
      * Action complexe (bronchoconstriction, dilatation, régulation du mucus)
      * Nombreux neurotransmetteurs peptidiques
      * Fibres afférentes non myélinisées (fibres C) provenant des terminaisons nerveuses sensitives intra-épithéliales
      * //SNANC excitateur (broncho-constricteur) :// substance P, neurokinines A, B et K, CGRP (calcitonin gene-related peptid)
      * //SNANC inhibiteur (bronchodilatateur) :// VIP (vasoactive intestinal peptide), peptides antidiurétiques libérés par la distension de l'OD, monoxyde d'azote (NO)
  - **Mécanismes intra-cellulaires impliqués dans la contraction du MLB :**
    * Augmentation brusque du Ca<sup>++</sup> intra-cellulaire après contacte avec un agent constricteur (acétylcholine par exemple) => contraction
    * AMPc et GMPc participent à la régulation

===== - Inflammation bronchique =====
  * Elle est, dans l'asthme, tardive, chronique et permanente
  * Corrélée à la sévérité de l'asthme
  * Responsable de la diminution de la lumière bronchique (œdème de la paroi) et potentialise l'HRB (augmente la sensibilité aux agressions physiques et/ou chimiques)
  * Mécanisme immuno-allergique IgE et non IgE dépendant (70 à 80% des cas), et non immunologique (lié au SNA)

==== Cellules impliquées dans la genèse et la pérennisation de l'inflammation dans l'asthme allergique ====
  - **Mastocytes :**
    * Cellule starter de la réaction IgE-dépendante
    * Plus nombreux chez l'asthmatique, et souvent dégranulés
    * Prédominent dans la sous-muqueuse, sous la membrane basale et à proximité des structures vasculaires et des glandes sous-muqueuses, parfois aussi en intra-épithélial
    * Dégranulation en 2 étapes distinctes mais intriquées :
      * __Phase aiguë - réponse immunitaire immédiate :__
        * Libération d'histamine, PDG2 et LT4 => bronchoconstriction, œdème des VA et hypersécrétion
      * __Phase tardive - réponse immunitaire tardive :__
        * Par libération de médiateurs chimiotactiques et de cytokines (GM, CSF, IL5, TNFα) => accumulation de PNB, PNE, macrophages et plaquettes
        * Puis, ces cellules libèrent d'autres médiateurs => inflammation chronique
  - **Lymphocytes :**
    * Infiltrent de façon quasi constante chez l'asthmatique la lamina propria et parfois l'épithélium
    * Essentiellement des LTHelper-2, sécrétant des cytokines contrôlant :
      * Synthèse des IgE (IL4, IL13) : prolifération et différenciation du LB en plasmocyte (sécrète des IgE spécifiques)
      * Chimiotactisme, prolifération et/ou différenciation et activité locale d'autres cellules (PNE (IL3, IL4, IL5, GM-CSF), PNB et mastocytes)
      * Indution de molécules d'adhésion au niveau de l'épithélium et de l'endothélium
  - **PNE :**
    * Infiltrent la muqueuse même sans composante allergique, parfois aussi on en retrouve en intra-épithélial
    * Libèrent des médiateurs lipidiques broncho-constricteurs (LTC4, PAF) et des protéines cytotoxiques (Eosinophilic Cationic Protein, Major Basic Protein) => activité cytotoxique sur le revêtement bronchique
    * Certaines cytokines des cellules épithéliales les attirent, les activent et prolongent leur survie (GM-CSF)
  - **Macrophages et monocytes :**
    * Infiltrent la muqueuse chez l'asthmatique
    * Jouent un rôle dans l'amplification et la pérennisation de la crise, et la survenue de réactions retardées (médiateurs chimiotactiques et cytotoxiques)
  - **PNN**
  - **Plaquettes :**
    * Attirent les PNE par la libération du PF4
    * Causent des microthromboses
  - **Cellules résidents :**
    * __Cellules épithéliales :__
      * Précocement lésée (dénudation de l'épithélium => influence la survenue de l'HRB)
      * Sécrètent des médiateurs (modulation de la broncho-constriction)
    * __Cellules endothéliales et molécules d'adhésion :__ peut sécréter des puissants agents vasomoteurs et pro-inflammatoires ; intervient dans le recrutement et l'activation de leucocytes par l'intermédiaire de molécules d’adhésion

====== - Étiologies et facteurs favorisants ======
  * Prédisposition génétique
  * Aspergillose broncho-pulmonaire allergique
  * Infections respiratoires virales
  * Atteinte des VAS (rhinite et rhinosinusite)
  * Pollution et allergènes
  * Intolérance à l'aspirine
  * Facteurs hormonaux (puberté, menstruations, grossesse)
  * RGO
  * Vascularites
  * Facteurs psychiques et endogènes (exagération de l'HRB)

====== - Conclusion ======
Connaissances de la physiopathologie => voies de recherche de thérapies "ciblées" sur les "acteurs (cellules)" des différentes étapes de l'inflammation bronchique.